自1928年人類發(fā)現(xiàn)青霉素，在幾乎一個世紀后，它的工作機制依然是一個迷。它是***古老、應用***廣泛的抗生素之一，攻擊的構建細菌細胞壁的關鍵酶。細胞壁是細菌表面的網(wǎng)狀結構，保護細胞的形狀和完整性；一旦突破了這堵“墻”，細菌就會死亡，而我們也能從感染中康復。

       隨著近幾十年細菌耐藥性的大規(guī)模出現(xiàn)，人們急需認清抗生素類藥物殺滅細菌的機理，從而采取適當措施阻止細菌耐藥性的產(chǎn)生。

       哈佛醫(yī)學院的微生物學和免疫生物學副教授Thomas Bernhardt和他的同事在《細胞》（Cell）雜志上，揭示了青霉素如何給細菌致命的襲擊，有望為阻止細菌耐藥性提供新途徑。

該研究發(fā)現(xiàn)這些藥物所做的不僅僅是簡單的阻礙細胞壁的裝配。Thomas Bernhardt說：“我們所用的一些***好的抗生素視乎有著同樣的機制：它們不僅僅是抑制靶標酶的活性，還在改變這些靶標酶的活性，讓這些靶標不管保留著什么樣的活性，都是有毒的。我認為了解一種藥物是如何工作的非常重要，但是這項研究也教我們從根本上了解細菌是如何建造細胞壁的。這樣我們可以從中找到入口去干預細胞壁構建的過程?！?/p>

       青霉素和一些類似的藥物，一類β-內(nèi)酰胺，是由真菌產(chǎn)生的天然抗生素，***后發(fā)展成了有效殺死細菌的方法。這些藥物的作用機制是抑制細胞壁的形成。細胞壁的組裝分為兩個步驟：先是合成相關糖的新鏈，然后將這些鏈連接起來。β-內(nèi)酰胺藥物是通過阻斷構建交叉連接（cross-links）的酶發(fā)揮作用。細菌的細胞壁不能有效的連接在一起，***終細胞破碎、死亡。

       細菌-青霉素大戰(zhàn)的基本框架大家是了解的，但是其中的分子細節(jié)卻一直是個迷。究竟青霉素在阻斷了交聯(lián)過程后發(fā)生了什么***終才導致了細胞死亡呢？

為了得到問題的答案，Bernhardt和論文的***作者Hongbaek Cho使用了一種青霉素的特定衍生物，該衍生物只靶向細胞壁組裝過程中的一種酶。他們的秘訣是通過基因操作讓他們所研究的大腸桿菌對這種酶可有可無。

       讓他們吃驚的是，就算青霉素靶向這種對細菌來說可有可無的酶，依然能夠殺死細胞。去除這種酶可以對細胞完全沒有傷害。然而，當它存在時，變成藥物靶標后，細胞就會死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，問題的根源是，藥物不僅抑制了酶的活動，還讓酶出現(xiàn)“故障”，使它的活性變成一種毒性。他們發(fā)現(xiàn)，細菌依然會產(chǎn)生新的糖鏈，但是由于連接的過程被阻斷了，這些鏈會立即降解，從而形成了細胞壁建立和分解的無用循環(huán)。

       這表明，細胞構建細胞壁用到了很多“分子機器”（molecular machines），藥物只要打擊其中的一個或幾個就可以破壞完整的“生產(chǎn)線”。

       青霉素是非常強大的，但是它很容易被反抗。當細菌細胞壁被瓦解后，它們會通過β-內(nèi)酰胺酶（beta-lactamases）切割β-內(nèi)酰胺分子進行反擊。

       了解青霉素是如何工作的同時，科學家們對細菌是如何啟動它們的β-內(nèi)酰胺酶來阻止青霉素也有了更多的了解。科學家們先前懷疑一種叫做Soluble Lytic Transglycosylase (Slt)的酶通過招募β-內(nèi)酰胺酶對抗青霉素?，F(xiàn)在，這項研究結果表明，青霉素導致細菌細胞壁構建和降解進入“無用循環(huán)”，從而細菌發(fā)出了警報信號，啟動β-內(nèi)酰胺酶的生產(chǎn)。

       如果能夠更加詳細的了解Slt是如何招募β-內(nèi)酰胺酶的，那么就可以找到阻止這種形式抵抗的新途徑。從而采取有效措施來避免細菌耐藥性的產(chǎn)生。