原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，死亡率較高。其中，***常見(jiàn)的是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinomas，HCC），占惡性肝癌的90%。其次是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），發(fā)病于膽管細(xì)胞或未分化的肝臟細(xì)胞。這兩種肝癌很難治療，在美國(guó)是引發(fā)死亡的第二大類(lèi)癌癥。而且，近年來(lái)新發(fā)病率卻不斷增加。

       遺憾的是，迄今為止我們幾乎對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的起因、發(fā)展一無(wú)所知。同樣，我們沒(méi)有有效的藥物去阻止這一惡化。

       6月12日，Cell子刊《Cancer Cell》發(fā)表一篇文章，***找到一條導(dǎo)致膽管細(xì)胞癌變的關(guān)鍵信號(hào)通路。來(lái)自于德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）、德國(guó)環(huán)境衛(wèi)生研究中心、Tübingen大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)還依據(jù)這一信號(hào)通路找到了阻止癌癥發(fā)展的關(guān)鍵化合物。

       他們以小鼠和人的膽管細(xì)胞癌組織為樣本，***次在其中發(fā)現(xiàn)了高水平的有害物質(zhì)——活性氧（ROS）。

活性氧導(dǎo)致肝癌？

       活性氧（ROS）是一種激發(fā)態(tài)的氧分子，當(dāng)肝臟因?yàn)椴《拘愿窝?、酗酒過(guò)度等情況發(fā)生炎癥時(shí)，活性氧濃度會(huì)增加。這些因素會(huì)增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

       高濃度的ROS是否會(huì)特異性導(dǎo)致膽道癌？是否會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞癌繼續(xù)惡化？德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Dirk Haller教授成功培育出肝臟線粒體有缺陷的小鼠模型，這種缺陷會(huì)產(chǎn)生高濃度的ROS，以此模擬肝臟嚴(yán)重受損的情況。

       當(dāng)這些小鼠生長(zhǎng)幾周后，它們肝臟膽管細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)多個(gè)生長(zhǎng)點(diǎn)。病理學(xué)家將其確定為癌癥前兆。在這些生長(zhǎng)點(diǎn)附近，研究人員發(fā)現(xiàn)很多庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell），一種位于肝臟中的特殊巨噬細(xì)胞，負(fù)責(zé)清除血液中的外來(lái)抗原。庫(kù)普弗細(xì)胞會(huì)分泌一種化學(xué)信號(hào)TNF，促進(jìn)周?chē)?xì)胞生長(zhǎng)。TNF會(huì)激活一種酶JNK，從而引發(fā)膽管細(xì)胞的過(guò)分增殖。

       相反，細(xì)胞無(wú)法表達(dá)TNF受體的小鼠可以避免膽管細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，它們肝臟的受損程度較小，且小鼠生存時(shí)間較長(zhǎng)。

對(duì)策：抗氧化劑和JNK抑制劑阻止癌變？

       ROS高表達(dá)、TNF信號(hào)和膽管癌發(fā)生之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是否同樣存在于人體肝臟？

      “我們認(rèn)為，答案是肯定的。”德國(guó)癌癥研究中心的Darjus Tschaharganeh教授表示，“因?yàn)槲覀冊(cè)趤?lái)源于肝內(nèi)膽管癌患者的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，TNF表達(dá)量異常高，且JNK酶處于激活狀態(tài)。”

       德國(guó)癌癥研究中心的Mathias Heikenw?lder教授相信：“一旦我們確定了其中的分子機(jī)制，我們就能夠有的放矢，尋找到有望中斷這一信號(hào)通路的關(guān)鍵藥物?！?/span>

       當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)用JNK酶抑制劑治療患癌小鼠后，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的膽管癌顯著減少?！爱?dāng)我們?cè)谑澄镏刑砑涌寡趸瘎r(shí)，小鼠肝臟會(huì)得到改善，且壽命延長(zhǎng)。這意味著，活性氧表達(dá)受阻，膽管細(xì)胞不再無(wú)限生長(zhǎng)。相比之下，抗氧化劑對(duì)肝細(xì)胞幾乎沒(méi)有任何影響。”

       下一步，Heikenw?lder團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)驗(yàn)證抗氧化劑或者JNK抑制劑治療肝癌的可能性。他們將開(kāi)展臨床前研究，檢測(cè)這些化合物對(duì)膽管癌的影響。