嵌合抗原受體(CAR) T細胞的輸注可以觸發(fā)釋放危及生命的超生理水平的促炎細胞因子。然而，關(guān)于這種細胞因子釋放綜合征(CRS)的時間和嚴重程度的不確定性需要仔細監(jiān)測給予中和抗體所需的條件。

中國科學(xué)院納米科學(xué)***創(chuàng)新中心梁興杰、吳雁及Gong Ningqiang共同通訊在Nature Biomedical Engineering（IF=28）在線發(fā)表題為“Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel”的研究論文，該研究展示了一種溫度敏感的水凝膠，結(jié)合了促炎細胞因子白細胞介素-6 (IL-6)的抗體，并在CAR-T細胞輸注前皮下注射，可顯著降低CRS期間IL-6的水平，同時保持治療的抗腫瘤功效。

該研究發(fā)現(xiàn)，在免疫缺陷小鼠和移植了人造血干細胞的小鼠中，皮下吸附IL-6的水凝膠在很大程度上抑制了CAR-T細胞誘導(dǎo)的CRS，大大提高了動物的存活率，減輕了與游離IL-6抗體相比的發(fā)熱、低血壓和體重減輕。植入的水凝膠在冷卻誘導(dǎo)的凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變后可以很容易地用注射器取出，可以使CRS的管理從監(jiān)測轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防。
                                              

嵌合抗原受體(CAR)修飾的基因工程T細胞已經(jīng)成為一種強大的臨床策略，可以根除許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是B細胞淋巴瘤。一些CAR-T細胞療法已經(jīng)被FDA和許多其他監(jiān)管機構(gòu)批準，其他療法目前正在進行臨床試驗。盡管這種類型的療法顯示出令人印象深刻的抗腫瘤功效，但由細胞因子釋放綜合征(CRS)引起的危及生命的并發(fā)癥為更廣泛的應(yīng)用帶來了障礙。CRS的特點是細胞因子如IL-6和TNF-α水平急劇升高，從而誘發(fā)一系列癥狀，包括高熱、體重減輕、器官衰竭甚至死亡。臨床上已使用皮質(zhì)類固醇等類固醇激素藥物抑制CRS。然而，已經(jīng)證明皮質(zhì)類固醇不僅抑制CRS，而且還抑制CAR-T細胞活性和患者的免疫系統(tǒng)。

***近的一項研究報道，減少兒茶酚胺與房利鈉肽抑制CRS。然而，當(dāng)CRS不存在時，這種療法可能會擾亂正常的細胞因子水平。越來越多的研究表明，某些免疫細胞，特別是巨噬細胞和單核細胞，參與了嚴重的CRS和神經(jīng)毒性。這些細胞是包括IL-6在內(nèi)的有毒細胞因子的主要來源。IL-6在CRS的產(chǎn)生、發(fā)展和管理中起著關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致患者發(fā)生危及生命的毒性的主要原因。IL-6阻斷抗體如siltuximab (IL-6抗體)和tocilizumab (IL-6受體抗體)在臨床上被廣泛用于治療CRS。

IL6S可預(yù)防CAR-T細胞誘導(dǎo)的細胞因子釋放風(fēng)暴及相關(guān)不良反應(yīng)（圖源自Nature Biomedical Engineering）

然而，目前的IL-6阻斷策略面臨以下挑戰(zhàn)：(1)抗體容易從體內(nèi)清除。(2)全身引入阻斷抗體通常會引起一些不良毒性，如高尿酸血癥、呼吸道感染和肝毒性。此外，許多臨床研究表明tocilizumab不能控制遲發(fā)性神經(jīng)毒性，甚至可能加重神經(jīng)毒性。(3) 目前臨床的CRS管理策略需要持續(xù)監(jiān)測CAR-T細胞輸注后的細胞因子和CRS相關(guān)癥狀。任何延遲給藥IL-6R/IL-6阻斷抗體都會導(dǎo)致嚴重的毒性，包括器官衰竭甚至患者死亡。美國移植與細胞治療學(xué)會(ASTCT)定義了CRS分級系統(tǒng)并提供了干預(yù)指導(dǎo)。然而，相應(yīng)的干預(yù)措施是根據(jù)已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀的嚴重程度而給予的。即使通過及時干預(yù)，當(dāng)CRS被發(fā)現(xiàn)時，也可能已經(jīng)對患者造成***性損害。如果在CRS發(fā)病前給予IL-6R/IL-6阻斷抗體，會影響正常的IL-6水平。到目前為止，很難準確預(yù)測患者是否以及何時會發(fā)展為CRS，以及其嚴重程度。

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