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能治療諸如抑郁癥和焦慮癥等疾病的藥物通常也會帶來不同的副作用,因為其同時還調(diào)節(jié)著機體其它多種功能,如果這些藥物僅能激活其設(shè)計用于靶向治療這些特定疾病的功能,后果會是怎樣的呢?
一篇發(fā)表在國際雜志Science Signaling上題為“Mechanisms of biased agonism by Gα i/o -biased stapled peptide agonists of the relaxin-3 receptor”的研究報告中,來自新加坡國立大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種治療抑郁癥等人類疾病且副作用較小的潛在手段,文章中,研究人員對人類大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中主要存在的松弛素-3(relaxin-3,一種神經(jīng)肽類)分子進行修飾,其調(diào)解著機體一系列生理學(xué)功能,包括壓力反應(yīng)、食欲、情緒和痛覺等,當(dāng)松弛素-3從大腦中釋放后,其就能與靶向受體RXFP3結(jié)合,從而在細胞中誘發(fā)多種信號反應(yīng),并影響機體的生理學(xué)過程。
然而,由于RXFP3參與了多種不同的功能,用于治療特定狀況的藥物或許就會產(chǎn)生不必要的副作用,因為多種RXFP3信號通路會被同時激活,比如,治療抑郁癥的藥物或許會對另一種功能產(chǎn)生不良影響,比如與飲食障礙和肥胖相關(guān)的進食行為。在許多現(xiàn)有的研究中,研究人員都證明了這種受體或能作為一種潛在的新型藥物靶點來幫助治療上述人類疾病,為了開發(fā)出副作用較小的更好的藥物療法,關(guān)鍵就是僅激活針對特定疾病的RXFP3的特定信號通路。
如今,研究者Dawe等人修飾了松弛素-3分子,這樣其就會在相互作用過程中僅激活RXFP3反應(yīng)的一部分,而不是所有不同的型號通路,目前研究中,研究人員***闡明,松弛素-3分子的修飾會導(dǎo)致一些RXFP3所主導(dǎo)的型號通路被選擇性地激活,這是一種被稱之為偏頗激動作用(biased agonism)的機制。研究者Dawe說道,我們的研究指出了通過修飾松弛素-3或其它神經(jīng)肽類來開發(fā)藥物的潛在方法,這些神經(jīng)肽類能選擇性地激活體內(nèi)的特定功能,這一點就非常重要,因為其意味著藥物能被設(shè)計地更有特殊效應(yīng)或更少的副作用,從而就使其在治療多種人類疾病上能更加有效,比如焦慮癥、抑郁癥、飲食障礙、肥胖和成癮癥等。
通過修飾大腦特殊分子松弛素-3或能潛在降低治療人類焦慮癥和抑郁癥所產(chǎn)生的副作用
圖片來源:Science Signaling (2024). DOI:10.1126/scisignal.abl5880
通過一種稱之為肽裝訂(peptide stapling)的技術(shù),研究人員就能修飾松弛素-3的B鏈,并能用人工氨基酸來替代氨基酸片段,并在其之間引入“化學(xué)橋”結(jié)構(gòu),當(dāng)單獨使用時,B鏈就具有較高的靈活性且能扭曲并彎曲成許多不同的形狀,從而就能降低其穩(wěn)定的能力,并能更加有效地結(jié)合且激活受體RXFP3。這種肽裝訂過程鎖定了松弛素-3的特定B鏈形狀,并能促使其穩(wěn)定下來以便與受體RXFP3更有效地發(fā)生相互作用,在那里其就會在大腦中誘發(fā)影響機體生理學(xué)功能的特定信號通路。
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