在不斷發(fā)展的抗癌斗爭中，免疫療法展現(xiàn)出了一個折點，其能利用宿主機體的免疫系統(tǒng)來抵御癌癥，這一概念在一個多世紀以前都有了，但直到***近幾年才取得了長足的發(fā)展。這種轉變的先驅就是諸如CAR-T細胞療法等療法，其能重編程患者機體的T細胞來攻擊癌細胞，在這一領域，雙特異性T細胞銜接器或雙特異性抗體已經(jīng)在臨床中稱為有效治療很多血源性癌癥的療法，而且目前正在實體瘤療法中進行評估。

這些抗體能同時抓住癌細胞和T細胞，從而在其二者之間建立連接，這種連接/接近或能誘發(fā)T細胞釋放武器從而殺滅癌細胞。然而，雙特異性T細胞銜接器就好像很多癌癥療法一樣，其也面臨著很多障礙，比如細胞特異性靶向作用的***，即靶外腫瘤毒性，這就意味著，腫瘤能被正確靶向作用但體內(nèi)其它的健康細胞也會被作用，從而就會導致健康組織發(fā)生損傷。此外，雙特異性抗體還會導致免疫系統(tǒng)過度激活，而這或許就是細胞因子釋放綜合征（CRS，cytokine release syndrome）和神經(jīng)毒性的前兆。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Biomedical Engineering上題為“Small-molecule-mediated control of the anti-tumour activity and off-tumour toxicity of a supramolecular bispecific T cell engager”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，其或能通過開發(fā)一種配備了“關閉開關”（off switch）的雙特異性T細胞納米銜接器來回避很多有害影響。

研究者Mitchell說道，我們非常激動地發(fā)現(xiàn)，雙特異性抗體能通過特殊的方式被調節(jié)從而促使我們利用其強大的抗癌潛能，且不會誘導對健康組織的毒性效應。這種新型可控的藥物運輸機制（研究者稱其為可切換的雙特異性T細胞納米銜接器，SiTEs）能通過給予FDA批準的小分子藥物金剛烷胺（amantadine）將這種可切換的組分添加到抗體中。

一種可切換的雙特異性抗體或有望作為人類新型癌癥療法

圖片來源：Nature Biomedical Engineering (2024). DOI:10.1038/s41551-023-01147-6

研究人員試圖利用雙特異性抗體的這種能力來誘導細胞毒性并關閉療法，從而預防非癌變細胞通過靶外腫瘤毒性來破壞機體的健康組織。為了做到這一點，研究人員考慮了這些抗體如何與兩種細胞的部分進行結合，其中一只抗體臂能結合癌細胞上的特殊蛋白（抗原）—HER2，另一只抗體臂則能與T細胞上的CD3受體結合。隨后，研究人員應用了超分子化學原理（即如何將大型蛋白組裝稱為一系列結構，從而被小分子所分解）來設計SiTEs，以便在引入金剛烷胺時能促使其發(fā)生分解。

研究人員解釋道，SiTEs是由兩種大分子組成，即PEG-苯基（能附著在CD3上）和PEG-β-CD（能與HER2結合），它們合成的結合劑的獨特之處在于，在適當?shù)臐舛认?，金剛烷胺能表現(xiàn)出與PEG-β-CD結合較高的親和力，自20世紀70年代以來，金剛烷胺就被證明在治療諸如帕金森疾病等人類疾病中是安全的，且目前被用作流感的預防性藥物。這種親和性是非常重要的，因為其能促使組分分離，而這是在體內(nèi)和體外都能被觀察到的分解過程。

研究者Gong說道，此外，我們發(fā)現(xiàn)，高劑量的SiTEs或能有到原位疫苗效應，這意味著免疫系統(tǒng)能被訓練產(chǎn)生腫瘤特異性的安裝防御力來清除所有其它腫瘤，而且在復發(fā)的情況下，集體中也有類似的工具來應對未來的腫瘤。研究人員希望能通過這種技術來根據(jù)患者的需要調整免疫療法，如果其變得過于激進，但并不是針對健康組織的話，研究人員就可以根據(jù)需要引入小分子從而降低其對患者的毒性作用。

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