全球每年大約有 700 萬人死于心臟病，隨著近年來“心臟類器官”技術(shù)的發(fā)展，為探索心臟類疾病治療帶來了新機遇，但新療法的開發(fā)仍然面臨瓶頸且到目前為止，還沒有整個人類心臟的生理模型。

2021年科學(xué)家開發(fā)出了具有腔室結(jié)構(gòu)的心臟類器官，作為體外模型可以精準(zhǔn)地心臟發(fā)育過程中的細胞譜系特征以及基因表達譜。

近日，奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所 (IMBA) Sasha Mendjan 團隊開發(fā)了一種心臟類器官模型，這是全球***個能夠反映心臟復(fù)雜結(jié)構(gòu)的新型多腔類器官，科學(xué)家利用該多腔心臟類器官平臺能夠推進藥物開發(fā)、毒理學(xué)研究和了解心臟發(fā)育。該研究題為“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects”，發(fā)表在Cell雜志。

來源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.030

先天性心臟?。–HD）是***常見的人類發(fā)育出生缺陷，也是胚胎和胎兒死亡的***常見原因。為了確定可能的原因和預(yù)防措施，當(dāng)前需要構(gòu)建涵蓋人類心臟發(fā)育的所有部分的模型。對于模擬人類心臟發(fā)育的受控體外系統(tǒng)，必須采用體內(nèi)原理來控制構(gòu)建心臟時所有譜系的合并。心臟結(jié)構(gòu)主要源自產(chǎn)生特定心肌細胞（CM）譜系的三個祖細胞群：***心野 (FHF) ，前第二心野 (aSHF) ，后第二心野 (pSHF)。

2021 年，Mendjan實驗室推出了***個由人類誘導(dǎo)多能干細胞形成的室狀類器官心臟模型。這些自組織的心臟類器官（或心形類器官）再現(xiàn)了胚胎發(fā)生早期心臟左心室的發(fā)育。作者表示，這些心臟類器官是原理驗證，也是向前邁出的重要一步。大多是成年人發(fā)病時雖然影響的是左心室，左心室將含氧血液泵入全身，但先天性缺陷主要影響建立和維持循環(huán)所必需的心臟其他區(qū)域。

在這項研究中，研究人員拓展了之前的工作，建立了一個多腔室心臟類器官平臺，揭示了相互作用的心室如何協(xié)調(diào)收縮以及突變、藥物和環(huán)境因素如何影響人類心臟發(fā)育的特定區(qū)域。

研究人員首先從aSHF和pSHF祖細胞生成心臟類器官。首先誘導(dǎo)中胚層，然后使用雙重 WNT 和 Nodal/Activin 等信號通路誘導(dǎo)分化，結(jié)果證明了在心臟類器官中，該方法可以有效且均勻地生成所有三個主要心臟祖細胞。

來源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.030

FHF、aSHF 和 pSHF 在胚胎中產(chǎn)生幾種不同的心肌細胞類型，包括心肌細胞CM 和內(nèi)皮細胞EC。之前的研究表明，F(xiàn)HF 祖細胞產(chǎn)生包含 CM 和 EC 的左心室樣收縮心臟類器官。按照這種方法，研究人員繼續(xù)抑制 WNT 信號傳導(dǎo)，同時用 BMP、FGF、胰島素和 RA 處理 aSHF/pSHF 祖細胞，導(dǎo)致在高濃度下可重復(fù)形成包含收縮腔的心臟類器官?？傊?，通過應(yīng)用體內(nèi)類信號傳導(dǎo)和細胞數(shù)量優(yōu)化，aSHF/pSHF 祖細胞可以有效分化為心形系統(tǒng)內(nèi)的 CM 和內(nèi)皮譜系。

除了右心室之外，aSHF 祖細胞還分化為流出道，從而產(chǎn)生主動脈瓣、肺動脈瓣和血管結(jié)構(gòu)。研究人員觀察到，較高的 RA 劑量促進了 aSHF 對右心室特性的規(guī)范。作為功能驗證，研究人員發(fā)現(xiàn)與通常不會在體內(nèi)產(chǎn)生平滑肌細胞的 FHF 相比，流出道顯示出更有效的平滑肌細胞分化傾向。

來源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.030

在將左右心室和心房類器官一起生長后，研究人員發(fā)現(xiàn)電信號從心房傳播到左心室，然后傳播到右心室——就像動物早期胎兒心臟發(fā)育一樣，這是***在人類心臟模型及其所有心室中觀察到的基本過程。

除了利用該平臺研究人類發(fā)育，多腔心臟類器官還使研究人員能夠研究腔室特定的缺陷。在原理驗證中，研究人員建立了一個缺陷篩查平臺，他們在其中研究已知的致畸劑和突變?nèi)绾瓮瑫r影響數(shù)百個心臟類器官。

研究人員測試了沙利度胺，這是一種眾所周知的人類致畸劑，但對嚙齒動物則不然，它會干擾 TBX5 功能，導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟和四肢缺陷。研究人員使用心臟類器官平臺來剖析沙利度胺在人血漿中發(fā)現(xiàn)的濃度范圍內(nèi)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過處理的樣品基因表達譜和免疫染色揭示了除右心室和流出道之外的所有譜系的 TBX5 靶標(biāo)下調(diào)，以及區(qū)室身份標(biāo)記 NR2F2、IRX1 和 IRX4 的劑量特異性錯誤調(diào)節(jié)。以類似的方式，三個心臟轉(zhuǎn)錄因子基因的突變導(dǎo)致人類發(fā)育中出現(xiàn)的心室特異性缺陷。

RNA提取磁珠屬于納米生物磁珠的一種，主要作用是用于核酸提取過程中的RNA提取，粒徑分布在500nm左右，是洛陽吉恩特生物自主研發(fā)生產(chǎn)的高分子納米磁性微球，該磁珠懸浮時間長，磁響應(yīng)時間迅速，對DNA甲基化過程中的提取環(huán)節(jié)提供良好的支持，可明顯縮短實驗時間，提高實驗效率，并在提取結(jié)果上保持穩(wěn)定，配合核酸提取儀，更能實現(xiàn)快速的RNA提取。