延緩衰老，是一個令人永恒向往但深深困擾人類的謎題。幾千年來，人類為了追求長生不老，帝王將相前赴后繼。在東方，有著“煉丹求仙”或者“人血饅頭續(xù)命”的故事，而在歐洲，吸血鬼喝人血永葆青春的傳說更是引發(fā)人們的恐懼與遐想，雖然這些情節(jié)只存在于虛構(gòu)的奇幻世界，但卻讓我們對血液中蘊藏的力量產(chǎn)生了無限的幻想。在當下，隨著科學的不斷發(fā)展，我們是否真的能在血液中找到抵達永恒的密碼？杜克大學、哈佛大學醫(yī)學院以及抗衰老研究公司Altos Labs的研究人員合作，在Nature子刊Nature Aging上發(fā)表了題為：Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation的研究論文，這項研究結(jié)果顯示，通過手術(shù)連接年輕和老年小鼠循環(huán)系統(tǒng)的過程減緩了細胞水平的衰老過程，也即是說年輕的血液能夠延緩衰老，并將老年動物的壽命延長了多達10%。

異時性聯(lián)體共生 (HPB) 是一種特殊狀態(tài)，它通過手術(shù)將兩只活體動物（一幼一老）連接在一起，形成了一個共享的循環(huán)系統(tǒng)。已有研究證明，HPB能夠使某些小鼠組織恢復活力。然而，HPB對于生物年齡和長期健康的整體影響目前還不清楚。

多位研究人員，包括本文的作者Horvath 博士在內(nèi)，在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，在三周的聯(lián)體共生后，老年小鼠的組織和細胞具有抗衰老的功效。這些研究發(fā)現(xiàn)，年長的小鼠變得更加活躍，它們的組織顯示出恢復活力的跡象。

Horvath的團隊進一步思考，如果在三周的聯(lián)體共生中看到這些抗衰老效果，那么如果將其延長到十二周，會發(fā)生什么？

有趣的是，共生結(jié)束兩個月以后的分析結(jié)果表明，年長的動物表現(xiàn)出更好的生理能力，并且比未接受手術(shù)的動物壽命延長了 10%，動物共享循環(huán)的時間越長，抗衰老效果的持續(xù)時間也就越長（圖一）。

圖一：1. 異種共生和脫離模型概述：所有小鼠的共生時間為3個月，年老小鼠為20月齡，年輕小鼠為3月齡開始。23個月大時，分離共生的小鼠并評估剩余壽命；2. 與對照組相比，共生后分離的老年小鼠的中位壽命延長了6周，***大壽命延長了2周[1]

Steve Horvath 博士是 Altos Labs 的杰出***研究員，他在衰老生物學領(lǐng)域享有盛譽。他以其創(chuàng)新性的研究而聞名，通過利用基因組的甲基化狀態(tài)構(gòu)建了一種表觀遺傳衰老時鐘，這一時鐘被廣泛認可為評估生物體年齡相關(guān)性的關(guān)鍵工具。

為了進行表觀遺傳學分析，作者團隊對小鼠進行了相同的長期聯(lián)體共生，并在3個月共生手術(shù)后立即收集組織，或解離2個月后再收集組織，通過亞硫酸氫鹽還原測序法（RRBS）檢測小鼠的血液以及肝臟的表觀遺傳年齡，通過將表觀遺傳衰老時鐘應用于血液的RRBS數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)實驗組的表觀遺傳年齡明顯降低（24 ± 3.8%）。有趣的是，即使在解離2個月后，這種效應仍然持續(xù)存在（年齡降低了22.4 ± 6.4%）（圖二1）。將這四個時鐘應用于肝臟數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與血液中觀察到的表觀遺傳年齡相似，共生結(jié)束時（16.8 ± 7.9%）和共生結(jié)束兩月后（19.1 ± 5.4%）的表觀遺傳年齡降低（圖二2）?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，長期HPB可以使血液和肝臟的表觀基因組恢復活力。

圖二：采用Meer多組織時鐘、Petkovich血液時鐘、Thompson多組織時鐘和scAge血液時鐘評估分離前后的小鼠DNA甲基化年齡[1]

鑒于顯著的表觀遺傳年齡逆轉(zhuǎn)，作者希望同時闡明聯(lián)體共生對轉(zhuǎn)錄組的影響。對共生連接小鼠的肝臟組織進行了RNA-seq分析，然后進行差異基因表達和基因集富集分析（GSEA）后發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)體連接期后立即采集的樣本中，觀察到三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、線粒體生物合成和脂肪酸代謝通路呈現(xiàn)積極富集，同時干擾素γ和炎癥反應通路則呈現(xiàn)耗竭（即負富集），這表明HPB可能逆轉(zhuǎn)了關(guān)鍵能量生產(chǎn)途徑以及炎癥等衰老特征（圖三），這些結(jié)果進一步支持HPB對小鼠轉(zhuǎn)錄組的恢復作用。

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