基因組穩(wěn)定性維持是一切生命活動的基礎。細胞通過不斷***來修補和替換受損組織。每一次的***都需要重新“復印”一次細胞的“遺傳藍圖”。隨著DNA的復制，“錯印”不可避免地發(fā)生了。這種損傷若是置之不理，就會導致細胞的死亡。

       ATR激酶負責啟動細胞對基因組不穩(wěn)定的響應和修復，一旦感應到DNA損傷和復制叉壓力會迅速活化，直接磷酸化細胞內(nèi)超過1000個重要底物（包括抑癌基因p53編碼蛋白、細胞周期調(diào)控蛋白等），全局性地調(diào)控基因組的穩(wěn)定。ATR及其參與的信號通路對基因組穩(wěn)定，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療至關重要。ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又如何活化修復系統(tǒng)？解析ATR激酶的活化機制，是現(xiàn)代生命科學領域的核心問題之一。

       基因組不穩(wěn)定性和易突變是腫瘤細胞的一個基本特征，通常伴隨著大量穩(wěn)定和修復基因組DNA的功能缺失，因此癌細胞更加依賴ATR激酶。大量功能和臨床前的實驗數(shù)據(jù)表明ATR激酶抑制劑能直接***殺死腫瘤細胞；此外，常規(guī)的化療和放療更進一步加劇了腫瘤細胞的基因組不穩(wěn)定性，抑制ATR活性能協(xié)同增強常規(guī)腫瘤治療對癌細胞的殺傷活性。因此，ATR激酶抑制劑在癌癥治療上具有重要應用前景，目前已經(jīng)有兩種ATR抑制劑進入了臨床試驗，但是，現(xiàn)有抑制劑的特異性和穩(wěn)定性有待加強；研制新型的ATR抑制劑在腫瘤治療上具有重要臨床應用價值和意義。

       中國科學技術大學蔡剛課題組，與南京農(nóng)業(yè)大學王偉武課題組合作，***揭示了ATR-ATRIP復合體的近原子分辨率結構，揭示了ATR激酶活化的分子機制，為研制新型ATR激酶抑制劑用于腫瘤治療奠定了結構基礎，該研究成果以“ 3.9 ? structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP” 為題發(fā)表于12月1日出版的《Science》雜志上。

       蔡剛教授課題組成功解析了來源酵母的ATR激酶及其結合蛋白ATRIP復合物（ATR-ATRIP）的近原子分辨率（3.9 ?）結構，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)的 ATR以ATR-ATRIP異二聚體的同源二聚體的形式存在。已鑒定的和ATR激活直接相關的ATR PRD結構域和ATRIPcoiled-coil構成了***主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二體的作用界面；鑒定了PRD和Bridge結構域是調(diào)節(jié)ATR生物學功能的關鍵位點，并發(fā)現(xiàn)這兩個關鍵調(diào)節(jié)位點在mTOR，ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守；清晰揭示了在未激活狀態(tài)下，ATR激酶的活化環(huán)（activation loop）被其PRD結構域，通過一個特異性的疏水性相互作用所錨定，因而，被鎖定在待激活狀態(tài)。ATR特異性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水殘基競爭性地解除PRD對活化環(huán)的抑制，迅速活化ATR的激酶。該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機制，具有幫助闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控機制的重大科學意義；也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調(diào)控位點可用于指導新型ATR激酶抑制劑的設計，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結構基礎。

       該成果在揭示了ATR激酶活化的分子機制的同時也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調(diào)控位點可用于指導新型ATR激酶抑制劑的設計，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結構基礎。