肝病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Hepatology在線發(fā)表了仁濟(jì)醫(yī)院消化科馬雄教授課題組的原創(chuàng)性研究論文《A+T rich interaction domain protein 3a (Arid3a) impairs Mertk-mediated efferocytosis in cholestasis》，該研究***發(fā)現(xiàn)富含A+T的相互作用域蛋白3a（Arid3a）在膽汁淤積中損害Mertk介導(dǎo)的胞葬作用，從而影響了凋亡膽管細(xì)胞的及時(shí)清除，并加重了膽汁淤積性肝損傷。Arid3a-Mertk軸有望成為膽汁淤積性肝病的新型治療靶點(diǎn)。原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)以膽管損傷、進(jìn)展性膽汁淤積為共同特征，是慢性膽汁淤積性肝病(CLD)***常見(jiàn)的兩種疾病類(lèi)型。慢性膽汁淤積導(dǎo)致膽管漸進(jìn)性破壞和肝內(nèi)炎癥持續(xù)存在，引起膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷，可逐漸發(fā)展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。CLD發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，且臨床有效治療手段有限。約40% PBC患者對(duì)熊去氧膽酸標(biāo)準(zhǔn)化治療應(yīng)答欠佳或者無(wú)法耐受該藥物，而幾乎所有PSC患者在治療后長(zhǎng)期預(yù)后較差。目前迫切需要研究膽汁淤積癥的發(fā)病機(jī)制，以確定新的治療靶點(diǎn)。
膽管上皮發(fā)生凋亡是CLD的早期病理生理學(xué)事件。近年來(lái)，清理生理或病理狀態(tài)下凋亡細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程被稱為“胞葬作用”，由以巨噬細(xì)胞為主的專職吞噬細(xì)胞來(lái)執(zhí)行。巨噬細(xì)胞在CLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，盡管膽道上皮細(xì)胞(BECs)的凋亡是CLD中普遍發(fā)生的重要事件，但巨噬細(xì)胞凋亡的BECs是否以及如何參與CLD尚未得到闡明。
A+T富相互作用域蛋白3a (Arid3a)屬于A+T富相互作用域蛋白大家族，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子(TF)。***近的一項(xiàng)研究提到，Arid3a過(guò)表達(dá)促進(jìn)小鼠胎兒肝細(xì)胞或人外周血CD34+細(xì)胞的粒細(xì)胞/單核細(xì)胞分化，引起了人們對(duì)其在髓細(xì)胞中的潛在作用的關(guān)注。馬雄團(tuán)隊(duì)在2017年的一項(xiàng)研究中通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了Arid3a是PBC的一個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)基因，并在髓系細(xì)胞系中證實(shí)了19p13.3區(qū)域的遺傳變異對(duì)ARID3A基因表達(dá)的調(diào)控作用。然而，Arid3a能否通過(guò)調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞免疫生物學(xué)功能參與CLD值得進(jìn)一步深入探究。
在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)在膽汁淤積小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，骨髓特異性缺失Arid3a可減輕膽汁淤積性肝損傷，并伴有巨噬細(xì)胞積累減少。Arid3a缺陷巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的修復(fù)表型，通過(guò)體外治療UNC2025(一種胞葬作用受體Mertk的特異性抑制劑)消除。Arid3a缺乏的巨噬細(xì)胞通過(guò)上調(diào)Mertk可增強(qiáng)凋亡的膽管細(xì)胞的胞葬作用。Arid3a通過(guò)直接結(jié)合基因啟動(dòng)子負(fù)調(diào)控Mertk轉(zhuǎn)錄。馬雄團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞Arid3a基因缺失顯著改善了膽汁淤積性肝損傷，并伴有肝內(nèi)浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞的減少。Arid3a基因缺失使得巨噬細(xì)胞向抑炎表型轉(zhuǎn)換，由胞葬受體Mertk所介導(dǎo)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，Arid3a基因缺失的巨噬細(xì)胞通過(guò)上調(diào)Mertk的轉(zhuǎn)錄表達(dá)增強(qiáng)了對(duì)凋亡膽管細(xì)胞的胞葬作用。在臨床肝組織樣本的空間分布上，Mertk+細(xì)胞緊密?chē)@在固有膽管周?chē)?，而Arid3a+細(xì)胞則遠(yuǎn)離膽管細(xì)胞，與增生性膽管細(xì)胞的空間距離更大?？傊?，Arid3a通過(guò)損害Mertk介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在膽汁淤積期間凋亡的膽管細(xì)胞的胞葬作用來(lái)促進(jìn)膽汁淤積性肝損傷。Arid3a-Mertk軸是一種新的有希望的治療膽汁淤積性肝病的靶點(diǎn)，這為慢性膽汁淤積性肝病(CLD)的發(fā)病機(jī)制提供了新的機(jī)制見(jiàn)解，對(duì)膽汁淤積患者的臨床治療具有重要意義。

RNA提取磁珠屬于納米生物磁珠的一種，主要作用是用于核酸提取過(guò)程中的RNA提取，粒徑分布在500nm左右，是洛陽(yáng)吉恩特生物自主研發(fā)生產(chǎn)的高分子納米磁性微球，該磁珠懸浮時(shí)間長(zhǎng)，磁響應(yīng)時(shí)間迅速，對(duì)DNA甲基化過(guò)程中的提取環(huán)節(jié)提供良好的支持，可明顯縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間，提高實(shí)驗(yàn)效率，并在提取結(jié)果上保持穩(wěn)定，配合核酸提取儀，更能實(shí)現(xiàn)快速的RNA提取。