表觀基因組能修正混亂的癌癥基因表達，從而就為藥物干預提供新的治療性靶點，靶向作用組蛋白H3賴氨酸三甲基化（H3K27me3，histone H3 lysine trimethylation）作為表觀遺傳標志的臨床應用如今已經(jīng)得到了證實，然而，在實際的治療環(huán)境中，H3K27me3靶向性療法發(fā)揮作用以及腫瘤細胞所產生反應背后的機制，研究人員并不清楚。

一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy”的研究報告中，來自東京大學等機構的科學家們通過研究揭示了一種藥物有效治療特定類型癌癥背后的分子機制，其能靶向作用蛋白質的修飾從而沉默多種腫瘤抑制基因的表達，同時研究人員還在臨床試驗中證明了這種藥物在減少血液癌癥中腫瘤生長的功效。相關研究結果或有望對這種疾病進行長期治療并開發(fā)針對類似潛在發(fā)病原因的其它類型癌癥的新型療法。

文章中，研究人員***研究了能靶向作用H3K27me3的療法，H3K27me3是DNA包裝組蛋白的修飾，其在調節(jié)基因表達方面發(fā)揮著重要作用；當甲基基團（每個甲基基團由三個氫原子和一個碳原子結合而成）倍添加到蛋白質上就會發(fā)生甲基化修飾過程；這種修飾也被稱為表觀遺傳學修飾（即基因功能所發(fā)生的遺傳性改變，不會改變DNA序列），其與腫瘤抑制基因的抑制或表達減少有關，也與基因周圍的甲基化組蛋白的積累有關。

由于會對抑制基因產生一定的影響，H3K27me3或許就能被療法靶向作用從而糾正在癌細胞中所觀察到的某些混亂的基因表達，盡管這種療法能有效治療某些啊義診，但H3K27me3療法對腫瘤細胞的影響效應背后的機制，目前研究人員并不清楚。這項研究中，研究人員進行了一項研究，通過利用伐美妥司他(Valemetostat)來治療成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATL，一種罕見的血液癌癥）患者從而研究H3K27me3對癌細胞所產生的影響，這種藥物能通過抑制組蛋白修飾酶EZH1和EZH2來阻斷組蛋白的甲基化，EZH1和EZH2能增加H3K27，其在癌癥中被發(fā)現(xiàn)處于異常狀態(tài)。

科學家揭示藥物重新激活腫瘤抑制基因表達背后的分子機制

圖片來源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07103-x

利用伐美妥司他治療患者或能降低其機體中的H3K27me3水平和DNA的凝集，從而就能開啟癌細胞中多個腫瘤抑制基因的表達。文章***作者Makoto Yamagishi說道，在H3K27me3抑制劑療法被開發(fā)之前，針對積累遺傳異常的血液癌癥并沒有有效療法，因此目前科學家們急需開發(fā)出新型療法。一旦我們確定這些療法能有效抵御某些癌癥，理解這些藥物背后的治療機制就顯得尤為重要了。

文章中，研究人員在對ATL（鞋帶多種遺傳突變的惡性癌癥）患者的臨床試驗中證實，伐美妥司他療法能減少腫瘤尺寸并讓患者對療法產生持久性的臨床反應，因此患者就能安全地繼續(xù)使用伐美妥司他療法超過兩年時間。在因遺傳異常而表現(xiàn)預后不良的血液癌癥患者中，甲基化組蛋白所介導的表觀遺傳學機制或能進行靶向性治療；伐美妥司他就能恢復多種腫瘤抑制基因的表達并持續(xù)性地抑制腫瘤細胞的生長。分析ATL患者中伐美妥司他療法的作用機制或許是靶向作用癌細胞中基因表達的表觀遺傳學癌癥療法向前邁出的一大步，然而后期研究人員或許還面臨著多項挑戰(zhàn)需要去克服。

ctDNA的提取在腫瘤篩查中，是重要的前置步驟。目前常用的提取方法是利用生物磁珠，主要是硅羥基磁珠或羧基磁珠對血清血漿的ctDNA進行提取，由于磁珠的粒徑小，比表面積大，在特定提取緩沖液中，對核酸的吸附會更加靈敏，相比于其他方法，使用生物磁珠對進行ctDNA提取得率會更高，檢測靈敏度和檢出限也會更合適，搭配核酸提取儀，更能實現(xiàn)全程自動化的提取。