在新冠疫情期間，mRNA疫苗臨危受命并為世界交出了一份令人滿(mǎn)意的答卷。而今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也授予了兩位在mRNA疫苗上做出突破性貢獻(xiàn)的先驅(qū)，表明該技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要性得到了廣泛認(rèn)可。

當(dāng)然，mRNA療法的潛力遠(yuǎn)不止于傳染病疫苗，它是一種非常靈活和多功能的平臺(tái)，可以用于多種不同的治療應(yīng)用，例如癌癥疫苗、遺傳疾病治療、蛋白質(zhì)替代療法等等。近幾年來(lái)，專(zhuān)注于mRNA療法開(kāi)發(fā)的生物醫(yī)藥公司也在不斷探索mRNA療法的疆界，利用mRNA在體內(nèi)生成嵌合抗原受體（CAR）細(xì)胞療法是其中一種新的嘗試。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料為大家介紹該領(lǐng)域的部分新進(jìn)展。

大膽的創(chuàng)新：直接在患者體內(nèi)制造CAR細(xì)胞

自CAR細(xì)胞療法誕生以來(lái)，就創(chuàng)造了許多醫(yī)療奇跡，其中******的就要數(shù)全球首位接受CAR-T細(xì)胞療法的孩子的故事——曾患致命白血病的Emily至今已無(wú)癌生存超過(guò)11年。自那時(shí)起，“一次治療，***治愈”成為了細(xì)胞療法的***高追求，不斷鼓舞著創(chuàng)新者們投身其中。然而，這類(lèi)療法的局限性也非常多，例如制造過(guò)程復(fù)雜、對(duì)細(xì)胞供體的健康狀況也有一定要求、高度個(gè)體化難以開(kāi)發(fā)通用型現(xiàn)貨療法，以及對(duì)實(shí)體腫瘤的效果遠(yuǎn)不如血液癌癥等。

科學(xué)家和新藥研發(fā)人員們一直在嘗試?yán)酶鞣N策略突破這些瓶頸，截至目前收效仍然有限。但這一次，結(jié)局可能不一樣——利用mRNA技術(shù)直接在患者體內(nèi)制造CAR細(xì)胞的大膽創(chuàng)新將有望一次性解決以上所有痛點(diǎn)，大幅提高此類(lèi)療法的可及性。更令人感到高興的是，利用這種策略的創(chuàng)新療法已在臨床前實(shí)驗(yàn)中取得積極結(jié)果，有療法已計(jì)劃在2024年進(jìn)入臨床階段。

在不久前召開(kāi)的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC）上，專(zhuān)注于通過(guò)mRNA遞送技術(shù)來(lái)變革細(xì)胞療法的Capstan Therapeutics公司表示，他們已成功利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA在人源化的小鼠體內(nèi)制造出了CAR-T細(xì)胞。這些在體內(nèi)生成的CAR-T細(xì)胞作用強(qiáng)大，根除了小鼠體內(nèi)的原代B細(xì)胞和白血病細(xì)胞。該結(jié)果為在患者體內(nèi)重編程免疫細(xì)胞為CAR細(xì)胞提供了支持。

那這種療法具體是如何操作的呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這種新興的療法基本上是通過(guò)直接向患者體內(nèi)注射含有特定mRNA的生物制品來(lái)發(fā)揮作用的。首先，科學(xué)家們會(huì)設(shè)計(jì)并合成特定的mRNA分子，這些mRNA包含編碼用于識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的CAR的遺傳信息。為了讓本身較不穩(wěn)定且不能輕易穿過(guò)細(xì)胞膜的mRNA分子能夠順利到達(dá)靶細(xì)胞，研發(fā)人員們會(huì)利用LNP有效地包裹mRNA，然后使用靜脈輸注的方式讓這些LNP進(jìn)入人體。當(dāng)免疫細(xì)胞吸收LNP后，mRNA將被釋放并指導(dǎo)免疫細(xì)胞生產(chǎn)CAR蛋白，這樣就能達(dá)到在患者體內(nèi)生產(chǎn)CAR細(xì)胞的目的了。

這種方法的好處非常明顯，它省去了從患者體內(nèi)分離細(xì)胞、在體外進(jìn)行工程化改造的繁瑣過(guò)程。此外，傳統(tǒng)細(xì)胞療法的使用過(guò)程中還需要化療，并有可能帶來(lái)一系列的副作用。而體內(nèi)生成的細(xì)胞療法則無(wú)需這一步驟。在臨床使用方面，這種創(chuàng)新的體內(nèi)細(xì)胞療法有望成為一種現(xiàn)貨型通用療法，不僅使用方便，也依然能夠?qū)颊咦约旱募?xì)胞進(jìn)行改造，并為患者提供與現(xiàn)有的個(gè)體化細(xì)胞療法同等的獲益。

突破血液腫瘤應(yīng)用***

以往的細(xì)胞療法通常在血液癌癥中的療效較好，這是因?yàn)橹委熜缘拿庖呒?xì)胞能夠與血液中的癌細(xì)胞充分接觸，便于其殺傷癌細(xì)胞。而一些實(shí)體腫瘤的腫瘤微環(huán)境不利于T細(xì)胞進(jìn)入，如何突破實(shí)體腫瘤的防線(xiàn)成為了細(xì)胞療法的一大難題。

一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞和其他骨髓細(xì)胞并不會(huì)被腫瘤微環(huán)境拒之門(mén)外，因此，利用這類(lèi)細(xì)胞開(kāi)發(fā)細(xì)胞療法將是一個(gè)突破口。一旦這些接受改造過(guò)的CAR免疫細(xì)胞浸潤(rùn)了腫瘤，它們不僅能夠自己殺傷腫瘤細(xì)胞，還將招募其它強(qiáng)大的免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞和NK細(xì)胞）一起對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行圍剿。

Carisma Therapeutics與Moderna合作開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新療法CT-0508針對(duì)的就是巨噬細(xì)胞，該療法將Carisma公司的CAR-巨噬細(xì)胞（M）平臺(tái)與Moderna的mRNA和LNP技術(shù)相結(jié)合，能在體內(nèi)生成CAR-M。在Carisma報(bào)告的數(shù)據(jù)中，他們已成功利用mRNA/LNP技術(shù)在小鼠體內(nèi)生成了CAR-M細(xì)胞，使小鼠體內(nèi)皮下和全身轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤消退。安全性方面，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)CT-0508重復(fù)給藥的耐受性良好，沒(méi)有表現(xiàn)出毒性跡象。不過(guò)，Carisma和Moderna均未透露這項(xiàng)候選療法何時(shí)會(huì)開(kāi)展***人體研究。

除了用于治療癌癥，CAR細(xì)胞療法還可治療其它由于細(xì)胞異常導(dǎo)致的疾病。Capstan Therapeutics專(zhuān)有的靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）技術(shù)通過(guò)將LNP與重組蛋白結(jié)合劑（如單克隆抗體）偶聯(lián)，能夠介導(dǎo)細(xì)胞種類(lèi)特異性的吸收，而通過(guò)設(shè)計(jì)疾病特異性的mRNA，它們可以對(duì)導(dǎo)致疾病的異常細(xì)胞發(fā)起攻擊。

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