加州大學(xué)的研究人員確定了一種特定細(xì)胞受體Fas的關(guān)鍵機(jī)制以及Fas上的關(guān)鍵表位，激活Fas可以導(dǎo)致癌細(xì)胞自我毀滅并引發(fā)CAR-T細(xì)胞治療的旁觀者效應(yīng)，有助于將CAR-T療法擴(kuò)展到實(shí)體瘤。

CAR-T細(xì)胞療法在白血病和其他血液癌中顯示出療效，但在對抗實(shí)體瘤方面卻不盡人意。原因之一是實(shí)體腫瘤微環(huán)境善于阻止T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞?！斑@些通常被稱為冷腫瘤，因?yàn)槊庖呒?xì)胞根本無法穿透腫瘤微環(huán)境來提供治療效果，如果免疫受體和T細(xì)胞不能接近腫瘤細(xì)胞，那么我們設(shè)計(jì)的免疫受體活化抗體和T細(xì)胞再好也沒用。因此，我們需要?jiǎng)?chuàng)造空間，讓T細(xì)胞可以滲透。”在實(shí)體瘤的臨床治療上，單兵作戰(zhàn)往往不足以對付復(fù)雜多變的腫瘤細(xì)胞。研究人員會(huì)特別關(guān)注新開發(fā)藥物與主流免疫療法或細(xì)胞療法配合多管齊下的聯(lián)合療效。

死亡受體正是一個(gè)頗受關(guān)注的熱點(diǎn)。正如其名字所暗示的那樣——當(dāng)它們被靶向激活時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡。這就提供了一種潛在的解決方案，可以同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞，并為更有效的免疫療法和CAR-T細(xì)胞療法鋪平道路。開發(fā)提高死亡受體活性的藥物可能是輔助對抗腫瘤的另一重要武器。針對死亡受體-5（DR-5）激活抗體已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，目前還沒有Fas激動(dòng)劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國加州大學(xué)戴維斯分校研究人員的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變這一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)Fas也可能將CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用擴(kuò)展到卵巢癌等實(shí)體腫瘤。

Fas受體（Fas，F(xiàn)asR或CD95）屬于腫瘤壞死α (TNF)受體超家族，含有三個(gè)露在外面的富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(CRD1-3)，可激活外源性凋亡信號通路。這些位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)受體被激活時(shí)，它們會(huì)釋放一個(gè)信號，導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅。Fas也被認(rèn)為是腫瘤“死亡受體”之一。Fas的配體(FasL)和相應(yīng)的激動(dòng)抗體通過組裝激活的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)來協(xié)調(diào)凋亡信號，這是一個(gè)復(fù)雜的過程。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性Fas信號***關(guān)鍵的表位，以及對CAR-T 細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”（CAR-T細(xì)胞能夠殺傷周圍不表達(dá)特異性靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)殺傷效果）的抗腫瘤功能***關(guān)鍵表位，”醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)系副教授、該研究的***作者Jogender Tushir-Singh說?！爸搬槍@種受體的努力都沒有成功。但現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了這個(gè)表位，可能會(huì)有一條靶向腫瘤中的Fas的治療途徑?！?/span>

尋找關(guān)鍵的Fas表位

與DR5類似，F(xiàn)as水平在卵巢腫瘤中高度升高。然而對Fas信號的關(guān)注主要集中于其腫瘤發(fā)生信號（tumorigenic signaling），而不在Fas的外源性凋亡功能。值得注意的是，F(xiàn)as信號在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控T淋巴細(xì)胞的激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(AICD)中起著關(guān)鍵作用?？紤]到免疫治療的臨床反應(yīng)高度依賴于實(shí)體腫瘤中免疫效應(yīng)T淋巴細(xì)胞浸潤的增加，而CAR-T的療效高度依賴于FasL（CAR-T細(xì)胞）: Fas(腫瘤細(xì)胞)間的信號傳導(dǎo)和殺傷，找出Fas受體***關(guān)鍵的調(diào)控靶向表位，對于今后選擇性靶向腫瘤的免疫治療是非常必要的。Tushir-Singh和他的同事們知道，如果他們找到正確的表位，他們就能夠選擇性地靶向癌細(xì)胞。在確定了這種特異性表位之后，他和其他研究人員現(xiàn)在可以設(shè)計(jì)出一種新的抗體，選擇性地結(jié)合并激活Fas，從而潛在地特異性地破壞腫瘤細(xì)胞。

動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)的其他研究表明，F(xiàn)as信號是CAR- T療法成功的基礎(chǔ)，特別是在遺傳異質(zhì)性的腫瘤中——基因異質(zhì)性腫瘤是由不同細(xì)胞類型混合而成，對治療的反應(yīng)也不同。其中部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)CAR- T靶向的靶標(biāo)分子，但另外部分腫瘤細(xì)胞可能不表達(dá)靶標(biāo)分子。激活Fas可以產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”，使之可以同時(shí)消滅那些缺乏靶標(biāo)分子的癌細(xì)胞。換句話說，激活Fas可能會(huì)破壞癌細(xì)胞并提高CAR-T的功效，這是對抗腫瘤的潛在組合拳。

片段篩選磁珠作為高通量測序中的關(guān)鍵原料，是影響整體實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要部分。如何對片段篩選磁珠進(jìn)行穩(wěn)定性的規(guī)模化生產(chǎn)，也是各類磁珠廠商要面臨的問題。洛陽吉恩特生物科技有限公司作為生物磁珠的生產(chǎn)廠家，對片段篩選磁珠的關(guān)鍵工藝進(jìn)行長期、大量的優(yōu)化，通過在實(shí)際應(yīng)用場景中的反復(fù)測試，目的片段篩選準(zhǔn)確，尤其對于200-500bp的片段，篩選效果良好穩(wěn)定，并且磁珠的磁響應(yīng)速度快，可以在較短的時(shí)間內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)，篩選結(jié)果可直接進(jìn)行下游環(huán)節(jié)。