腫瘤免疫療法的蓬勃發(fā)展已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，為廣大癌癥患者帶來了新的希望。其中，基于自然殺傷（NK）細胞的免疫療法是目前免疫治療研究的前沿。同種異體NK細胞的過繼移植已顯示出治療復(fù)發(fā)或難治性白血病和淋巴瘤的巨大潛力，但還需要提高NK細胞存活和功能的來提高其臨床療效。

明尼蘇達大學(xué)和Gamida Cell公司的研究人員合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Nicotinamide enhances natural killer cell function and yields remissions in patients with non-Hodgkin lymphoma 的研究論文。

該研究證實了在NK細胞的體外培養(yǎng)期間補充煙酰胺，可以上調(diào)淋巴細胞歸巢分子CD26L，從而改善NK細胞的持久性和抗腫瘤功能。

研究團隊進行了***人體臨床試驗，以測試用IL-15和煙酰胺體外促擴增的NK細胞療法（GDA-201）聯(lián)合利妥昔單抗（一種靶向CD20的單克隆抗體）在復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的治療效果，結(jié)果顯示，19例患者中有11例達到完全緩解。這提示在體外NK細胞培養(yǎng)期間補充煙酰胺治療非霍奇金淋巴瘤（NHL），值得進一步研究。

煙酰胺（nicotinamide，NAM），幫助我們的身體將食物轉(zhuǎn)化為能量，是輔酶NAD+和NADH的化學(xué)組成部分，而輔酶NAD+和NADH在全身的氧化還原反應(yīng)中至關(guān)重要，在這些反應(yīng)中產(chǎn)生ATP，為細胞和代謝過程提供燃料。

之前的研究表明，過繼移植后，CD34+造血祖細胞在煙酰胺的作用下可以更有效地擴增。然而，這一觀察結(jié)果背后的機制尚不清楚。為了評估煙酰胺對人NK細胞的影響，研究團隊首先分析了單獨使用IL-15或IL-15聯(lián)合煙酰胺培養(yǎng)的NK細胞的受體譜，結(jié)果顯示，在IL-15和煙酰胺作用下，NK細胞表面的CD62L和CD44表達水平明顯升高。

CD62L已經(jīng)在T細胞中得到了廣泛研究，其調(diào)節(jié)幼稚T細胞和***記憶性T細胞進入淋巴結(jié)和病毒感染部位。而IL-15和煙酰胺可增加NK細胞表面CD62L的表達頻率和密度。因此，研究團隊將***研究煙酰胺如何調(diào)節(jié)CD62L。

接下來，研究團隊證明了在體外培養(yǎng)的NK細胞中，IL-15和煙酰胺能夠穩(wěn)定誘導(dǎo)L-選擇素（也就是CD62L）的表達，而L-選擇素是淋巴細胞黏附分子，對淋巴結(jié)歸巢很重要。高水平的CD62L與FOXO1升高相關(guān)，而煙酰胺通過阻止蛋白酶體降解促進FOXO1的穩(wěn)定性。與煙酰胺共培養(yǎng)的NK細胞表現(xiàn)出與葡萄糖流量增加和抗氧化應(yīng)激相關(guān)的代謝變化，還顯示出增強的細胞毒性和炎癥細胞因子產(chǎn)生，并優(yōu)先在異種過繼移植中持續(xù)存在。

這些研究結(jié)果表明，IL-15和煙酰胺能夠提高自然殺傷細胞的活性，以及它們在血液中的持久性。

接下來，研究團隊開展了***人體臨床試驗，在復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中，檢測了用IL-15和煙酰胺體外促擴增的NK細胞療法（GDA-201）聯(lián)合利妥昔單抗（一種靶向CD20的單克隆抗體）的治療效果。

這項1期臨床試驗結(jié)果顯示，在19例晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，GDA-201細胞療法聯(lián)合利妥昔單抗的耐受性良好，患者的總緩解率為74%。13例患者完全緩解，1例患者部分緩解。在血液、骨髓和腫瘤組織中，GDA-201細胞可持續(xù)14天，并保持良好的代謝特征。

這些研究結(jié)果表明，GDA-201的安全性和療效支持其作為癌癥療法，值得進一步開發(fā)。據(jù)悉，一項更大規(guī)模的2期臨床試驗正在進行中，使用了冷凍保存的GDA-201細胞，旨在驗證和擴展1期臨床試驗結(jié)果。

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