以CAR-T為代表的免疫療法在癌癥治療中取得了巨大進(jìn)步。但這些T細(xì)胞晝夜不停地尋找和殺傷癌細(xì)胞，會(huì)不可避免地讓自己筋疲力竭，也就是所謂的T細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion）。

T細(xì)胞耗竭的特征在于T細(xì)胞效應(yīng)功能和自我更新能力的逐漸喪失，這會(huì)嚴(yán)重影響癌癥免疫治療的效果，阻礙了著細(xì)胞療法的進(jìn)一步發(fā)展。如果我們能理解為什么T細(xì)胞會(huì)發(fā)生耗竭，就可以開發(fā)出更具“彈性”的癌癥細(xì)胞療法。

美國索爾克研究所的研究人員在國際***學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T?cell exhaustion 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，耗竭的CD8+T細(xì)胞高表達(dá)β1-腎上腺素受體（ADRB1）的表達(dá)，而交感神經(jīng)產(chǎn)生的壓力激素兒茶酚胺（去甲腎上腺素）會(huì)通過與ADRB1的結(jié)合，抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖。耗竭的CD8+T細(xì)胞還會(huì)以ADRB1依賴的方式聚集在交感神經(jīng)周圍。

更重要的是，該研究顯示，CD8+T細(xì)胞與交感神經(jīng)壓力激素之間的相互作用可以用β-受體阻滯劑（常用的降壓藥）來抑制，從而抑制CD8+T細(xì)胞的耗竭，增強(qiáng)其抗癌功能，改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌效果。

該論文的通訊作者 Susan M. Kaech 教授表示，毫無疑問，免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥患者的治療方法，但對(duì)許多患者來說，它是無效的。這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了我們的神經(jīng)系統(tǒng)可以抑制對(duì)抗癌癥的免疫細(xì)胞的功能，這為思考如何使腫瘤中的殺傷性T細(xì)胞恢復(fù)活力開辟了全新的途徑。

交感神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)我們身體對(duì)壓力（應(yīng)激）的反應(yīng)，也被稱為戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)。然而，我們對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)對(duì)感染或癌癥的免疫反應(yīng)仍知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)把***放在支配我們器官的交感神經(jīng)上，交感神經(jīng)產(chǎn)生信使激素去甲腎上腺素，這也是一種壓力激素（Stress Hormone）。研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和人體組織樣本中使用了多種癌癥和慢性疾病模型來研究殺傷性T細(xì)胞何時(shí)以及如何受到交感神經(jīng)的影響。

該研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)產(chǎn)生去甲腎上腺素，這種去甲腎上腺素通過一種叫做ADRB1的受體與殺傷性T細(xì)胞結(jié)合。耗竭的殺傷T細(xì)胞比正常的殺傷性T細(xì)胞表達(dá)更多的ADRB1受體，因此，更容易被交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素所結(jié)合。

為了測(cè)試是否可以通過抑制這種結(jié)合來阻斷殺傷T細(xì)胞的耗竭，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了兩種阻斷去甲腎上腺素和ADRB1相互作用的方法，一種是完全去除ADRB1，另一種上用β-受體阻滯劑抑制ADRB1的功能，結(jié)果顯示，這兩種方式都能產(chǎn)生功能更強(qiáng)的殺傷T細(xì)胞，從而更好地摧毀癌細(xì)胞。

β-受體阻滯劑增強(qiáng)來免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)耐藥性胰腺癌的治療效果

該研究還發(fā)現(xiàn)，耗竭的T細(xì)胞不僅能在遠(yuǎn)處被交感神經(jīng)所調(diào)控，還會(huì)在交感神經(jīng)周圍聚集。ADRB1受體向T細(xì)胞提供了遷移到神經(jīng)附近的關(guān)鍵指令，這反過來又抑制了T細(xì)胞的功能，使它們?cè)趯?duì)抗癌癥方面變得更差。

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