蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的形成，很大程度上取決于側(cè)鏈原子間的相互作用，因此，精準(zhǔn)的蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測(cè)（PSCP）是解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)難題的關(guān)鍵一環(huán)。但此前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)大多聚焦于主鏈結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)始終是一個(gè)未被完全解決的難題。

分子之心許錦波團(tuán)隊(duì)推出一種新的PSCP深度架構(gòu)AttnPacker，在速度、內(nèi)存效率和整體精度方面取得大幅提升，是目前已知的***優(yōu)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法，也是全球首創(chuàng)的可同時(shí)進(jìn)行蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測(cè)和序列設(shè)計(jì)的AI算法。

相關(guān)論文發(fā)表在了《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，論文題為：An end-to-end deep learning method for protein side-chain packing and inverse folding。其預(yù)訓(xùn)練模型、源代碼和推理腳本都已在Github上開源。

背景

蛋白質(zhì)由數(shù)個(gè)氨基酸折疊而成，其結(jié)構(gòu)分為主鏈和側(cè)鏈。側(cè)鏈的差異性對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能有巨大影響，尤其是生物活性?；趯?duì)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的清晰認(rèn)知，科學(xué)家們能夠更精準(zhǔn)地測(cè)定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，解析蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用，并進(jìn)行理性蛋白設(shè)計(jì)。應(yīng)用到藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，科學(xué)家們便能更快、更準(zhǔn)確地找到適合藥物與受體的結(jié)合點(diǎn)位，甚至根據(jù)需要優(yōu)化或設(shè)計(jì)結(jié)合點(diǎn)位；在酶優(yōu)化領(lǐng)域，科學(xué)家們可以通過(guò)對(duì)序列的優(yōu)化改造，讓多個(gè)側(cè)鏈參與催化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)更***、特異性更高的催化效果。

當(dāng)前大多數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法主要針對(duì)主鏈的結(jié)構(gòu)解析，但蛋白質(zhì)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)還是一個(gè)未被完全突破的難題。無(wú)論是AlphaFold2等熱門蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法，還是DLPacker、RosettaPacker等專注側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的算法，準(zhǔn)確度或速度都不盡如人意。這也為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)帶來(lái)了***。

傳統(tǒng)方法，如RosettaPacker，主要使用能量?jī)?yōu)化方法，先對(duì)側(cè)鏈原子的分布進(jìn)行分組，再針對(duì)某個(gè)特定氨基酸來(lái)搜索側(cè)鏈的分組，尋找能量***小的組合。這些方法主要區(qū)別于研究者對(duì)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體文庫(kù)、能量函數(shù)和能量***小化程序的選擇，準(zhǔn)確性受限于對(duì)搜索啟發(fā)式方法和離散抽樣程序的使用。業(yè)界也有基于深度學(xué)習(xí)的側(cè)鏈預(yù)測(cè)方法，如DLPacker，它將PSCP表述為圖像到圖像的轉(zhuǎn)換問題，并采用了U-net模型結(jié)構(gòu)。但預(yù)測(cè)精度和速度依然不夠理想。

方法

AttnPacker是一種端到端的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)側(cè)鏈坐標(biāo)的深度學(xué)習(xí)方法。它聯(lián)合模擬了側(cè)鏈相互作用，直接預(yù)測(cè)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)在物理上更可行，具有更少的原子碰撞和更理想的鍵長(zhǎng)和角度。

具體而言，AttnPacker引入了一種利用PSCP的幾何和關(guān)系方面的深度圖轉(zhuǎn)換器架構(gòu)。受AlphaFold2啟發(fā)，分子之心提出了位置感知三角形更新，以使用基于圖形的框架來(lái)計(jì)算三角形注意力和乘法更新，從而優(yōu)化成對(duì)特征。

通過(guò)這種方法，AttnPacker的內(nèi)存顯著減少并擁有更高容量的模型。此外，分子之心探索了幾種SE(3)等變注意力機(jī)制，并提出了一種用于從3D點(diǎn)學(xué)習(xí)的等變變換器架構(gòu)。

圖注：AttnPacker運(yùn)行流程。以蛋白質(zhì)主鏈坐標(biāo)和序列作為輸入，并基于坐標(biāo)信息導(dǎo)出空間特征圖和等變基。特征圖由不變量graph-transformer模塊處理，然后傳遞給一個(gè)等變的TFN-Transformer輸出預(yù)測(cè)的側(cè)鏈坐標(biāo)、每個(gè)殘基的置信度分?jǐn)?shù)和可選的設(shè)計(jì)序列。預(yù)測(cè)坐標(biāo)經(jīng)過(guò)后處理，以去除所有空間沖突，并確保理想化的幾何結(jié)構(gòu)。

效果

在預(yù)測(cè)效果上，AttnPacker對(duì)天然和非天然主鏈結(jié)構(gòu)都顯示出準(zhǔn)確性和效率上的改進(jìn)。同時(shí)保證了物理上的可行性，與理想鍵長(zhǎng)和角度的偏差可以忽略不計(jì)，且產(chǎn)生了***小的原子空間位阻。

分子之心在CASP13和 CASP14天然和非天然蛋白質(zhì)主鏈數(shù)據(jù)集上對(duì)AttnPacker與目前***先進(jìn)的方法——SCWRL4、FASPR、RosettaPacker和DLPacker進(jìn)行對(duì)比測(cè)試。結(jié)果顯示，AttnPacker在CASP13和CASP14天然主鏈上顯著優(yōu)于傳統(tǒng)蛋白質(zhì)側(cè)鏈預(yù)測(cè)方法，平均重建RMSD比每個(gè)測(cè)試集上的次優(yōu)方法低18%以上。AttnPacker還超越了深度學(xué)習(xí)方法DLPacker，平均RMSD降低了11%以上，同時(shí)也顯著提高了側(cè)鏈二面角精度。除了準(zhǔn)確性，AttnPacker的原子碰撞明顯少于其他方法。

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